TS-MF-1010-00
鹽酸小檗堿片
（鹽酸黃連素片）
工
藝
規
程
質量保證部
二OO二年
目 錄
鹽酸小檗堿片
（鹽酸黃連素片）
工 藝 規 程
英文名稱：Berberine Hydrochloride Tablets
劑 型：糖衣片劑
2.1 處方: 原輔料名稱 用量 原輔料處理
鹽酸小檗堿 1000g 過16目尼龍篩
滑 石 粉 300g 過100目篩
50%乙醇 500ml 95%乙醇250ml+水250ml
干淀粉 60g 過100目篩
硬脂酸鎂 10g 過40目篩
制成10000片，再進行包糖衣
2.2 每片成份及含量（見下頁）
序號 | 成 份 | 每萬片處方量 | 每50萬片處方量 | 每片含量 |
1 | 鹽酸小檗堿 | 50kg | 100.0kg | 100mg |
2 | 滑石粉 | 15.0kg | 30.0kg | 30.0mg |
3 | 淀粉 | 3.0kg | 6.0kg | 6.0mg |
4 | 硬脂酸鎂 | 0.5kg | 1.0kg | 1.0mg |
5 | 砂糖 | 22.0kg | 44.0kg | 44.0mg |
6 | 滑石粉 | 22.0kg | 44.0kg | 40.0mg |
7 | 檸檬黃 | 0.0112kg | 0.0224kg | 0.0224mg |
8 | 川蠟 | 0.08kg | 0.16kg | 0.16mg |
9 | 硅油 | 0.0008kg | 0.0016kg | 0.0016mg |
總 量 | 112.59kg | 225.184kg | 221.184mg | |
2.3 制粒處方：（ 見下頁)
序號 | 原輔料名稱 | 50萬片處方量 | 100萬片處方量 |
1 2 3 4 5 | 鹽酸小檗堿 滑石粉 50%乙醇(95%) 淀粉 硬脂酸鎂 | 50.0kg 15.0kg 10.16kg 3.0kg 0.5kg | 100.0kg 30.0kg 20.32kg 6.0kg 1.0kg |
總 量 | 78.66kg | 157.32kg | |
2.4 依據：中國藥典2000年版二部。
3.1 生產工藝流程總圖(另附)
3.2 制粒生產工藝流程圖(50萬片/鍋):（見下頁）
鹽酸小檗堿 滑石粉 50%乙醇
進風溫度 出料溫度
80℃ 約45℃
3.3 包衣工藝流程圖
4.1 原輔料予處理
4.1.1 按前處理的SOP執行
4.1.2 鹽酸小檗堿如有結塊,過6目尼龍篩。
4.1.3 乙醇配成70%后備用。
4.1.4 滑石粉、淀粉分別過100目篩后使用，硬脂酸鎂過
40目篩后使用。
4.1.5 分鍋配料。
4.2 混合、制粒（攪拌制粒、沸騰干燥工藝）：
4.2.1 按制粒的SOP執行
4.2.2 制粒準備:
4.2.2.1 按工藝處方將鹽酸小檗堿、滑石粉全量加入濕法混合制粒機中。
4.2.2.2 攪拌干濕7-8分鐘后,加入50%乙醇含量,攪拌濕混10-12分鐘,即做好軟材。
4.2.3 制粒:
4.2.3.1起動制粒器(慢檔),將軟材粉碎成粒狀.然后制粒器開快檔,攪拌器也開快檔,功率直到12.0-14.0kw,維時約10-15分鐘,停機放料。
4.2.3.2 干燥:將濕顆粒放入沸騰干燥器內進行干燥,進風溫度控制80℃+/-,物料溫度達45℃+/-即可出料。
4.2.4.1 工藝參數
序號 | 項 目 | 參 數 | 備注 |
1 2 3 4 5 6 7 8 | 原輔料干混時間 原輔料濕混時間 制粒攪拌時間 攪拌功率 干燥溫度 出料溫度 整粒篩目 總混時間 | 7-8分鐘 10-12分鐘 10-15分鐘 12.0-14.0kw 80℃+/- 45℃+/- 14目尼龍篩 30分鐘 |
充分 |
4.2.4.2 注意事項:本品原料下料需折去游離水后計算。本品性粘，故顆粒不要制得太硬以免壓片時產生花斑。
4.2.5 整粒:
經裝有14目篩網的搖擺顆粒機進行干顆粒整粒。
4.2.6 總混:
將整粒后的干顆粒,硬脂酸鎂0.5kg，干淀粉3.0kg全量的吸入三維混合機中,進行混合,時間30分鐘,即可放料,QA抽樣送驗。
4.2.7 顆粒的質量標準
含量: 70.0-75.0%
水份: 5.0-7.0%
外觀: 黃色顆粒
干得率: ≥97.0%
4.3 壓片(工藝參數及工藝要求)
4.3.1 根據顆粒含量和本批顆粒總重量,計算出應壓片重和應壓萬片數。
4.3.2 沖頭規格:直徑為7.0mm滌凹石園沖,片型為大鼓面。
4.3.3 片芯硬度: ≥3㎏
4.3.4 片芯外觀:黃色
4.3.5 溶出度:45分鐘溶出70%以上.
4.3.6 平均片重:0.137g+/-5%(n=20)
4.3.7重量差異:+/-7.0%(n=20)
4.3.8 含量:按鹽酸小檗堿計算標示量應在94.0-106.0%
4.3.9 片芯要符合外觀質量要求標準
4.3.10 開機試壓,按規定進行片重,片重差、外觀等檢查。
4.3.11 符合要求后,正式開機生產,每30分鐘檢查一次片重及外觀。
4.4 包衣
4.4.1 包衣配方
序號 | 輔料名稱 | 25萬片用量 | 50萬片用量 |
1 2 3 4 5 6 7 | 砂糖 純水 滑石粉 檸檬黃 純水 川蠟 硅油 | 11.0kg 4.7kg 11.0kg
0.0004kg | 22.0kg 9.43kg 22.0kg
0.0008kg |
總 量 | 22.046kg | 44.092kg | |
4.4.2 糖漿配制: 4.4.2.1 單糖漿配制:將9.43kg純水和22.0kg砂糖鍋內,蒸汽加熱不斷攪拌,至糖漿*沸騰后,以80目過篩倒入盛漿桶中,保溫備用。 4.4.2.2 色糖漿的配制: | |||
將11.2g檸檬黃倒入適量(200g+/-)的100℃的純水中,使其*溶解,過80目篩后逐步加入2kg單糖漿中攪勻,保溫備用.
4.4.3 包衣:
4.4.3.1 按包衣SOP執行。
4.4.3.2 備素片50萬片分二鍋,每鍋25萬片。
4.4.3.3 根據荸薺式糖衣鍋操作規程操作。
4.4.3.4 工藝參數:
項 目 | 參 數 | 間隔時間 |
轉數 物料溫度 粉衣層（單糖漿、滑石粉） 糖衣層（單糖漿） 色糖衣層（色糖漿） 增重量 打光（川蠟、硅油） 工時 | 32數/分 45-50℃ 500ml/次，共10-15次300ml/次，共8-10次 150ml/次，共10-15次
0．5-1小時 9小時+/- |
15-25分鐘 15分鐘 5分鐘 |
4.4.4 操作要點:
4.4.4.1 素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色澤黃色,工時大約9小時。
4.4.4.2 加單糖漿撒滑石粉,包一次,熱風干燥15-25分鐘,至片重0.197g/片。
4.4.4.3 加單糖漿,每次熱風干燥15分鐘,至片重0.21g+/-。
4.4.4.4 加色糖漿由淺入深,分次進行,至片重0.215-0.23g,每次熱風干燥5分鐘。
4.4.4.5 趁熱加適量川蠟,硅油在鍋內打光。
4.4.5 鹽酸小檗堿糖衣片質量標準:
外觀: 呈黃色糖衣片
平均片重: 0.227g/片
4.5 包裝:
4.5.1 包裝材料見包材卡。
4.5.2 按包裝SOP 執行。
4.5.3 按塑瓶包裝機操作規程操作。
4.5.4 包裝規格:100片/瓶(20ml)。
4.5.5 包裝質量要求:應符合片劑外觀包裝等級標準通則(附件)。
工作區域 | 裝備名稱 | 型號 | 數量 | 生產能力 |
前處理 | 粉碎機 振蕩篩 |
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制粒 | 濕法混合制粒機 沸騰干燥器 搖擺顆粒機 三維運動混合機 |
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壓片 | 旋轉式壓片機 | ZP-35 |
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包衣 | 荸薺式糖衣機 |
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包裝 | 塑瓶包裝機 |
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6.1 工藝(環境)衛生:
6.1.1 生產車間內除拆包間、除塵間、外包材料存放間、大包間、一更外，均為三十萬級潔凈區。
6.1.2 生產環境、設施根據GMP要求，房頂、墻壁清潔無顆粒狀剝落，通風良好。
6.1.3 操作人員進入潔凈區，必須執行“潔凈制度”和“人流SOP”。
6.1.4 前處理:場地四壁無塵、干燥，用吸塵吸墻壁、地面和屋頂之塵。
6.1.5 制粒:料車的使用和清洗,按其SOP進行。
6.1.6 壓片:生產場地不應有與生產無關的物品。做好定置安放工作，保持工作臺等的整潔。使用沖模，按其管理制度執行。
包衣:包衣結束后,送往干燥間干燥6-8小時
6.1.7 包裝:進入生產車間的包裝材料必須整潔、采取除塵措施，任何廢棄物必須及時投入廢棄袋中。包裝線發生故障及時清理，整潔后開車生產。
6.1.8 中間站:保持中間區域,公共通道清潔。保持每個貨位堆放整齊。周轉桶必須按定位要求堆放，清洗干凈后備用，定好的標志狀態牌，注明日期，在時限內按先進出和程序使用。
6.1.9 包裝材料倉庫：必須保持整潔。
6.1.10 生產設備、生產容器、生產工具的使用和清潔，按工藝裝備操作SOP、工藝裝備清場SOP、生產容器清潔SOP執行。
6.1.11 操作前生產場地必須符合清潔標準,并持有QA簽證的清場合格證。
6.1.12 交班前必須做好地面、機器、工具的清潔工作，并擦凈周圍門窗、玻璃，保持下水管道暢通。
6.1.13前處理：制粒、壓片包裝、輔助工段的操作按各工序的崗位SOP執行。
6.1.14 調換品種按設備、場地的清潔SOP進行（品種暫停時，須及時清場，不得超過24小時）。
6.1.15 清潔時用真空吸塵系統或真空吸塵器除塵后,用抹布,拖布清潔.
6.1.16 清場標準:
6.1.16.1 無上一品種的任何物。
6.1.16.2 場地四壁整潔無塵,裝備無塵。
6.1.16.3 先由組長檢查后,再由QA檢查,確認達到標準后,簽發清場合 格證。
6.1.17 定期做好技術廊的清潔除塵工作。
6.1.18 運貨車(車間內)墊倉板的使用與清潔根據裝備SOP進行。
6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP進行。
6.1.20 非操作人員不得擅自進入工作室。
6.1.21 操作人員要定期進行身體檢查,符合健康標準者才能上崗。
6.2 技術安全、勞動保護：
6.2.1 操作人員必須經技術培訓、安全教育后，方能上崗。
6.2.2 各工序所有設備,在運轉時均勿將手伸入,以免發生工傷及事故。
6.2.3 車間崗位嚴禁煙火,需動火時必須事先辦理動火手續,以防火災發生。
6.2.4 生產中使用的乙醇,機油,紙張,包材等易燃易爆品要安全存放及時清理.
6.2.5 各工序所有設備,按工藝裝備操作SOP,工藝裝備清場SOP執行。加、點油量要到位，做好生產過程中各設備的保養和防護工作。
6.2.6加強對用電設備的管理, 安全用電,嚴禁用濕布擦抹或用水沖開關。
7.1 原輔料消耗定額
原輔料名稱 | 消耗定額(kg/萬片) | 原輔料名稱 | 消耗定額(kg/萬片) |
鹽酸小檗堿 淀粉 硬脂酸鎂 滑石粉 乙醇(95%) |
0.2095 | 砂糖 檸檬黃 川蠟 硅油 | 0.4536 0.0002240 0.0016 0.000016 |
7.2 技經指標及其計片算方法:
項 目 | 計算方法 | 指 標 |
顆粒工序收率壓片工序收率 包裝工序收率 產品成品率 產品優級品率 | 應壓片重/理論片重 壓片總重量/顆粒總重量 入庫數/實際萬片數 入庫數/投料萬片數 優級品數/入庫數 | ≥98.5% ≥98.5% ≥99.3% ≥97.0% ≥50.0% |
8.1 包裝要求
8.1.1 用塑料瓶包裝機包裝,100片/瓶(20ml)。
8.1.2 片子裝瓶、塞紙、旋蓋、蓋子旋緊不松動。
8.1.3 標簽貼正。
8.1.4 每中盒裝10瓶,并放相應數量的說明書.
8.1.5 每紙箱裝24中盒,并放產品合格證。
8.1.6 包裝箱口用印有商標和廠名的封箱帶封口。
8.2 包裝材料規格、尺寸、型號，參照包裝材料卡。
8.3 說明書等內容應與國家藥監局統一下發的一致。
8.4 貯藏方法:遮光、密封、在干燥處保存。
8.5 有效期：暫定二年。
9.1 原輔料的質量標準:
原輔料名稱 | 質量標準 | 產 地 |
鹽酸小檗堿 滑石粉 淀粉 乙醇 硬脂酸鎂 蔗糖 檸檬黃 | CP-2000 CP-2000 CP-2000 CP-2000 CP-2000 CP-2000 食用標準 |
廣西桂林 山東聊城
山東兗州 |
9.1.1 輔料控制項目（見下頁）
品 名 | 控制項目 |
淀 粉 硬脂酸鎂 乙醇 蔗糖 滑石粉 | 鑒別干燥失重≤14% 菌檢<50個 鑒別含量:MgO應為6.5-7.5% 測相對密度（≤0.8129） 菌 檢 鑒別、鐵鹽、菌檢 |
9.2 中間產品質量標準
9.2.1 前處理的質量標準
項 目 | 質 量 標 準 |
細 度
外 觀 | 原料: 100目,淀粉: 100目,硬脂酸鎂: 40目 滑石粉:100目,單糖漿趁熱過80目 雜黑點數≤6點(平板法) |
9.2.2 制粒質量標準
項 目 | 質 量 標 準 |
含 量 | 70.0-75.0% |
水 份 | 5.0-7.0% |
干得率 | 97.0% |
外 觀 |
|
9.2.3 片芯的質量標準（見下頁）
項 目 | 質 量 標 準 |
片芯外觀 片芯硬度 平均片重 重量差異 溶出度 含量限度 | 黃色(符合片劑外觀標準通則)，見附件。 ≥3.0kg 0.137g +/-5%(n=20) +/-7% (n=20) 45分鐘出70%以上 為標準量的94.0-106.0% |
9.2.4 糖衣片的質量標準:
項目 | 質量標準 |
平均片重 外 觀 |
2．參照附件:片劑外觀包裝等級標準通則。 |
9.3 半成品的檢查方法
9.3.1 前處理
9.3.1.1 QA在抽取原輔料的樣品時目測鑒定原輔料外觀質量應符合質量標準：無異物、雜點符標。
9.3.1.2平板法:稱取樣品20g,置白色背景下,鋪成10c㎡,用清凈的玻璃板壓平,在光亮處觀察,如有雜黑點就揀出,然后翻動樣品再壓平,如此檢查三次,累計揀出的雜黑點數≤6點。
9.3.1.3 檢查原輔料的細度,應符合標準。
9.3.2 顆粒:
9.3.2.1 目測:粒徑分布均勻,松密度、色澤（包括雜黑點）合適。
9.3.2.2 QC分析:含量、水份、理論片重、壓片片重，應符合標準。
9.3.3 片芯的檢查方法:
9.3.3.1 隨機抽取正常運轉中的壓片機左右路軌各20片。
9.3.3.2 用已核對“O”點的“扭力天平”稱量，檢查片芯的重量是否在標準范圍內。
9.3.3.3 目測片芯的外觀(參照附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。
9.3.3.4 控制片芯硬度≥3.0kg(以硬度測試);控制片芯的溶出度：4分鐘溶出70%以上。
9.3.4 糖衣片的檢查方法:
目測:取干燥后的糖衣片數百片,平攤于一不銹鋼的平盤上,觀察其外觀質量是否符合附件:片劑外觀包裝等級標準通則。
9.4 過程控制(附技術標準、質量標準)，QA根據鹽酸小檗堿片的技術標準、質量標準及每道工序SOP的檢查，負責生產全過程的 監控。
9.4.1 前處理:
9.4.1.1 檢查清倉SOP的執行情況。
9.4.1.2 檢查清場SOP的執行情況。
9.4.1.3 檢查篩圈、篩目是否符合要求。
9.4.2 配料:
9.4.2.1 檢查崗位SOP執行情況。
9.4.2.2 檢查清場SOP執行情況。
9.4.2.3 檢查計量器具的有效期、校零工作。
9.4.2.4 檢查原輔料的稱量、配比等的準確性。
9.4.2.5 檢查批生產記錄,要求完整、正確、整潔。
9.4.3 制粒
9.4.3.1 檢查崗位SOP執行情況。
9.4.3.2 檢查清場SOP執行。
9.4.3.3 檢查工藝裝備SOP執行情況。
9.4.3.4 檢查工藝裝備清場SOP執行情況。
9.4.3.5 檢查批生產記錄、復核制度執行情況。
9.4.3.6 檢查分鍋配料、混合、糖漿等的配制情況。
9.4.3.7 檢查工藝參數是否符合要求。
9.4.3.8 檢查房間的狀態標志是否與批生產記錄一致。
9.4.3.9 混合后,抽樣送檢。
9.4.4 壓片
9.4.4.1 以QC化驗結果合格為依據,黃牌翻綠牌。
9.4.4.2 檢查崗位SOP執行情況。
9.4.4.3 檢查清場SOP執行情況。
9.4.4.4 檢查工藝裝備SOP執行情況。
9.4.4.5 檢查工藝裝備清場SOP執行情況。
9.4.4.6 檢查復核制度、狀態標志及批生產記錄填寫情況。
9.4.4.7 開車檢查:
9.4.4.7.1 確認片重、硬度、溶出度。
9.4.4.7.2 確認外觀標準(附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。
9.4.4.7.3 確認車速。
9.4.4.8 正常生產中的檢查:
9.4.4.8.1 檢查開車時的各項內容。
9.4.4.8.2 QA每班循回檢查二次(不穩定時不定時抽查)。
9.4.4.9 該批結束前抽樣送驗。
9.4.5 包衣
9.4.5.1 以QC化驗結果合格為依據,黃牌翻綠牌。
9.4.5.2 檢查崗位SOP執行情況。
9.4.5.3 檢查清場SOP執行情況。
9.4.5.4 檢查工藝裝備SOP執行情況。
9.4.5.5 檢查工藝裝備清場SOP執行情況。
9.4.5.6 檢查復核制度、狀態標志、批生產記錄填寫情況。
9.4.5.7 檢查包衣液配料是否符合要求。
9.4.5.8 檢查工藝參數是否符合要求。
9.4.5.9 檢查外觀是否符合標準（參照附件：片劑外觀包裝等級標準通則）。
9.4.5.10 抽樣送驗。
9.4.6 包裝（附件：包裝材料卡）:
9.4.6.1 以QC化驗結果合格為依據，黃牌翻綠牌。
9.4.6.2 檢查崗位SOP執行情況。
9.4.6.3 檢查清場SOP執行情況。
9.4.6.4 檢查工藝裝備SOP執行情況。
9.4.6.5 檢查工藝裝備清場SOP執行情況。
9.4.6.6 檢查復核制度、狀態標志、批生產記錄填寫情況。
9.4.6.7 開車檢查，確認塑料瓶包裝的包裝質量（參照附件：片劑外觀包裝等級標準通則）。
9.4.6.8 正常生產檢查:
9.4.6.8.1 檢查開車時的各項內容。
9.4.6.8.2 QA每班循回檢查二次(不穩定時抽查)。
9.4.6.9 外包裝:
9.4.6.9.1 核對品名、規格、批號、有效期，檢查裝量是否正確，不允許裝量不足。
9.4.6.9.2 檢查批號、生產日期、有效期代號章的正確與清晰。
9.4.6.9.3 檢查外包裝的包裝質量(參照附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。
9.4.6.9.4 留樣。
9.4.7 裝箱:
9.4.7.1 檢查崗位SOP執行情況。
9.4.7.2 檢查裝箱工作記錄。
9.4.7.3檢查內外包裝是否一致、裝量是否正確。
9.4.7.4 檢查箱內是否有產品合格證、裝箱代號。
9.4.7.5 檢查印刷內容是否正確，要求字跡清楚、整齊、封箱牢固。
9.5 片劑質量控制點（見下頁）
工 序 | 質量控制點 | 質量控制項目 |
前處理 | 原輔料 粉碎過篩 配料 | 異 物 細度、異物 品種、數量 |
制粒 | 顆粒 | 粘合劑濃度、吃漿量、物料 溫度、含量、水份、干得率 |
壓片 | 片芯 | 平均片重、片重差異、片芯硬度、崩解時間、含量、外觀 |
包衣 | 包衣 | 物料溫度、噴液速度、漿量、增重量、外觀 |
包裝 | 塑瓶包裝 | 裝量、封口、瓶簽、填充物、外觀、批號、生產日期、有效期 |
裝中盒 | 裝量、說明書、批號、生產日期、有效期、印刷內容 | |
裝箱 | 數量、裝箱單、印刷內容、批號、生產日期、有效期、產品合格證 |
9.6 成品的質量標準:此略(見附件)。
崗 位 | 人 數 |
車間主任 車間工藝員 制粒組長 篩 粉 顆 粒 壓片（膠囊）組長 壓 片 包衣組長 包 衣 包裝組長 包裝工人 | 1 1 1 1 2 1 2 1 2 1 15 |
合 計 | 28 |
11.1 支持文件:
文件1: 崗位SOP
文件2: 清場SOP
文件3: 工藝裝備操作SOP
文件4: 工藝裝備清場SOP
11.2 附件:
附件1:批生產記錄
附件2:包材卡
附件3:片劑外觀包裝等級標準通則
附件4:技術標準、質量標準。
附件5：固體制劑QA控制流程圖。
附件6：批件。
冠亞水分儀資訊：鹽酸小檗堿片制作工藝以及冠亞水分儀的應用，在這里簡要跟大家說一下。
